桑托什·德梅洛博士

度

研究兴趣

调节神经变性的分子机制 & 大脑发育

实验室的研究重点是了解调节神经变性的分子机制.  具体地说, 神经元原代培养, 转基因和基因敲除小鼠, 神经疾病的动物模型被用来研究基因, 蛋白质, 以及调节神经元细胞死亡的信号转导通路.  我们也对识别保护大脑免受神经退化的化合物感兴趣. 该实验室研究的长期目标是制定预防策略, 治疗, 或者治疗大脑的退行性疾病.  最近，我们也扩大了研究神经发育障碍的兴趣.  我们的研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资助, 国防部, 国家科学基金会和私人基金会. 我们正在进行的关于神经变性和神经发育障碍的研究如下所述.

神经退行性疾病

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病, 帕金森病（PD）, 亨廷顿舞蹈病（HD）是一种进行性和致命性疾病，影响着美国数百万人.S. 仅每年的经济损失就超过1000亿美元.   虽然有些药物可以减轻与某些疾病相关的症状(例如, 帕金森病), 它们不能减缓神经元的不断丧失，因此疾病会恶化.  我们的实验室对识别调节神经元存活或死亡的分子以及其功能改变导致神经退行性疾病的分子感兴趣.  一旦确定了, 这样的分子就可以成为针对这些疾病开发有效治疗策略的目标.  我们的重点是组蛋白去乙酰化酶（hdac），这是一个由18个蛋白质组成的家族，最初是基于它们通过组蛋白去乙酰化抑制基因表达的能力而确定的, 但现在我们知道它们有多种其他功能通过细胞核中非组蛋白的去乙酰化介导, 细胞质或线粒体.  在NIH支持的研究中, 我们发现这个蛋白质家族的一个成员的激活, HDAC3, 在促进神经退行性变中起核心作用. 我们正在研究HDAC3促进神经退行性变的机制.

该实验室也对FoxG1感兴趣, 一种属于Forkhead转录因子家族的蛋白质，对大脑的正常发育至关重要，它通过调节神经祖细胞的增殖来控制神经元的产生.  缺乏FoxG1的小鼠大脑严重发育不全，在妊娠期早期死亡. 但FoxG1在成人大脑中高度表达，其功能尚未被研究过.  我们最近发现FoxG1维持了成熟神经元的存活. 我们一直在研究FoxG1活性调控的分子机制，以及FoxG1影响其他分子维持神经元存活的机制.  作为美国国立卫生研究院资助项目的一部分，我们培育了表达高水平FoxG1的转基因小鼠.  这些小鼠将被用来测试FoxG1基因的升高是否能保护小鼠免受神经退行性疾病（如亨廷顿氏病）的侵害. 实验室感兴趣的另一种叉头蛋白是FoxP1. FoxP1在纹状体和皮层中选择性表达, 这两个大脑区域在HD患者中选择性退化. 在NIH资助的研究中，我们发现在HD患者的纹状体和HD小鼠模型中FoxP1的表达减少. 这种减少可能导致了HD患者神经元的丢失. 在人类中，FoxP1突变会导致智力迟钝和其他认知缺陷.  

除了了解神经退行性变的分子生物学外，实验室还在鉴定保护神经元免于死亡的化合物.  这一药物发现工作已导致鉴定出几种吲哚酮和苯并恶嗪化合物，它们在细胞培养模型和神经退行性疾病的动物模型中具有高度保护作用.  这些神经保护化合物究竟是如何起作用的是一个令人感兴趣的领域. 

神经发育障碍

我们最近对MeCP2产生了兴趣, 一种既能抑制局部基因转录又能抑制全局基因转录的基因.  MeCP2基因的功能缺失突变导致Rett综合征, 发育迟缓一种以发育缓慢为特征的神经发育障碍, 失去有目的地使用双手, 独特的手部动作, 减缓大脑和头部的生长, 走路的问题, 癫痫发作, 智力残疾.  另一方面, 基因复制或三倍复制导致MeCP2活性升高，导致另一种称为MeCP2复制综合征的神经系统疾病.  患有这种疾病的患者出生时正常，但后来表现出进行性智力迟钝, 痉挛状态, 癫痫, 成年后死去.  我们正在使用转基因小鼠研究MeCP2重复综合征，这些小鼠产生的MeCP2是正常小鼠的3-4倍.  比如MeCP2重复综合征患者, 这些老鼠表现出神经缺陷，在成年期早期死亡.  这些老鼠在死亡之前，在与神经症状相一致的某些大脑区域显示出神经元的丧失.  我们正在描述MeCP2转基因大脑中的其他异常，目的是更好地理解为什么患有MeCP2重复综合征的人类患者会遭受他们所做的神经表型.  我们最近的一项发现是，MeCP2转基因小鼠大脑某些区域的星形胶质细胞具有高水平的GFAP蛋白质.  有趣的是, GFAP的产生增加是另一种称为亚历山大病的神经性脑疾病的主要原因, 痉挛的以痉挛为特征的, 精神发育迟滞, 和癫痫发作.  在许多MeCP2重复综合征患者中也观察到这些症状. 我们正在探索MeCP2重复综合征是否与亚历山大病有关s我们有机制上的共性.

       而HDAC3功能异常导致神经退行性变, 最近对大脑特异性条件敲除小鼠的实验室研究表明，HDAC3在大脑发育中起着至关重要的作用. 在大脑缺乏HDAC3的小鼠中，神经元的迁移和皮层中适当层压的形成被破坏. 目前正在研究HDAC3究竟是如何调节大脑正常发育的.

  海马体中多余的神经元破坏了皮层的层压         

                的MeCP2转基因小鼠                                     HDAC3条件基因敲除小鼠

选定的出版物

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教学的任务

教学的兴趣

将会教书 >ence-I （3学分） 大脑发育的分子基础 （3学分）和退化从2022年春季开始，神经科学ii从2022年秋季开始.